我国是世界上出生缺陷高发国家之一，每年的出生缺陷儿数量约占全世界的20％。其中，小儿先天性心脏病（简称“先心病”）发生率为0.4%～1%，即1000名新生儿中就有4至10人患有先天性心脏畸形或缺损。且根据流行病学调查，我国先天性心脏病患儿每年新增15万至20万。
新生命的降临本应给家庭带来欢乐和希望，但先天性心脏病的患儿家庭却只能沉浸在无边的痛苦之中。目前，医学界关于这一疾病的确切致病原因仍不清楚。子宫内存在广泛的结构性问题，其致病根源难以解析、又或者是怀孕期间的一次感染、也可能是某一单个基因的突变都会导致成为这一疾病的致病原因。
最近，发表在《Science》杂志上的一项研究带来了好消息。来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）和美国加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的科学家利用CRISPR基因编辑技术对完整家族的基因组进行测序，发现小儿先天性心脏病可能是由父母三种微妙变异基因的组合而引起的。
DOI: 10.1126/science.aat5056
该论文第一作者、来自格莱斯顿研究所的科学家Casey Gifford博士说到：“科学界对于多种遗传基因变异组合导致复杂疾病发生的怀疑已经存在了很长时间，但证明它很难实现。随着CRISPR基因组编辑的出现和人类多能干细胞技术的改进，我们认为，只要找到合适的案例就能用正确的工具来检验这一假设。”
合适的案例终于出现了！
这是Casey Gifford博士首次遇到受到小儿先天性心脏病反复折磨的一个家庭。其中正在接受治疗的是这个家庭的第三个孩子，她才出生不足两个月，便被宣布由于左心室致密化不全而患有左心室细胞未完全成熟的小儿先天性心脏病。
然而她并不是这个家庭唯一的患者，她的4岁的姐姐也与她有着相同的境况，甚至还有一位未出世的兄弟姐妹也因为先天心脏缺陷而胎死腹中。
但让人觉得不可思议的是，在对父母双方的心脏进行测试后，研究人员得知父亲患有较温和的成人发病型心脏病，而母亲的心脏正常。
基因组合或许成为致病原因？
论文主要作者、格莱斯顿研究所干细胞中心的主任Deepak Srivastava博士提出了一个惊人的怀疑：“鉴于儿童疾病的严重程度以及其中一位家长患有无症状的这一事实，我们怀疑儿童的病情是由母亲和父亲的基因组合引起的。”
为了验证这一猜想，研究人员对该家族的全基因组进行了测序，发现父亲在MKL2和MYH7这两个基因中发生了突变，使他处于患心脏病的风险。而在这种情况下，只有一个MKL2和MYH7的副本发生了突变，导致数百个氨基酸中的一个发生了变化。尽管母亲的心脏是正常的，但基因组测序显示，她在NKX2-5基因上也有一个突变，进一步改变了一个氨基酸的表达。
DOI: 10.1126/science.aat5056
遗憾的是，这三个孩子不仅从父母亲那里继承了这三种基因突变，还共享了许多其他共同的遗传变异。
所以，是否只改变这三个基因中的一个副本就足以引起疾病？为了验证这一问题，研究人员使用小鼠模型进行了进一步的验证。
识别遗传修饰因子或成为新疗法的靶标
Srivastava博士及其团队使用CRISPR基因组编辑技术，在小鼠的每个基因的一个拷贝上创建了完全相同的突变。研究结果发现，只携带父亲的MKL2和MYH7突变或只携带母亲NKX2-突变的小鼠并没有表现出任何心脏病的迹象。
但同时三种突变的小鼠却能显示出患病儿童中所观察到的心脏缺陷。相似地，这三种基因组合不仅损害了小鼠的心脏的结构和功能，而且还改变了其心脏和冠状动脉血管发育所必需的数百种其他基因的表达。
“我们的研究结果表明，遗传自母亲的基因加剧了父亲基因引起的问题，导致儿童患心脏病的形式更为严重。”Casey Gifford博士对此解释道。
DOI: 10.1126/science.aat5056
最后，研究人员从每个家庭成员中产生诱导性多能干细胞，然后将这些干细胞诱导转化为心脏跳动细胞。研究发现，来自孩子的细胞携带了所有这三种突变，显示出疾病的迹象，而父母的细胞没有。研究人员表示，该研究还回答了一个重要问题，即使具有相同基因突变的人也能患有不同形式的疾病。
Srivastava博士感慨道：“这项工作最终提供了实验证据，证明了遗传修饰是如何起作用并影响人类的疾病过程，以及多个基因如何协同作用导致人类疾病。同时，这一研究也指出了一种方法，可以根据这一结果来引导基因做出更特别的突变，以识别疾病的遗传修饰因子并将其用作开发为新疗法的靶标。”
参考资料：
[1] Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier
[2] Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease
[3] Three genes kind the ‘recipe’ for kids born with extreme heart defects, scientists discover
原标题：
又是CRISPR！Science：这次是发现导致小儿先天性心脏病的致命突变
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