阿尔茨海默病其实是一种双朊病毒疾病

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等钻研机构的研讨人员创造对阿尔茨海默病病理学相称重要的两种卵白作为朊病毒（prion）---布局无比的蛋白经由过程调拨正常卵白涌现相斥的舛误折叠状态而像传染病同样在组织中撒布---施展感召。行使新的实验室测试方法，他们能够检测和丈量75名阿尔茨海默病患者身后大脑组织中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋亮的特定自我增殖的朊病毒模式。一项惹人注指数发明是这些朊病毒在人类大脑样本中的较高水平与这种疾病的晚期病发模式和出生年岁越早紧密亲密关连。关系研讨终于近期宣告在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain”。 

 

图片来自Prusiner lab / UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases。 

阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中称为淀粉样卵白斑和tau缠结物的有毒蛋白离散物的具有，伴有认知减退和愚蠢。然而经过肃清这些毒性卵白联结物来治疗这种疾病的测验考试并未取得获胜。这项新的钻研供给的对于生动的Aβ和tau朊病毒能够促退这种疾病孕育发生的新证据可能招致人们接头直接靶向朊病毒的新疗法。 

论文一同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病钻研所主任Stanley Prusiner博士说道，“我认为这毫无疑难地表述Aβ与tau但凡朊病毒，而且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病，在这类疾病中，这两种欠安的蛋白一起粉碎了大脑。朊病毒水平也与患者寿命无关，这一事实该当会改动咱们启迪针对这种疾病的医治方法的思量方式。我们需要彻底旋转阿尔茨海默病的研讨方法，这就是这篇论文所做的。这篇论文可能会代表着阿尔茨海默病研究的一个远大变换。” 

什么是朊病毒？ 

朊病毒是一种蛋明的差池折叠版本，能够经过自愿这种蛋明的畸形拷贝出现出雷同的自我增殖的过失折叠形态而像传染病异样撒布。开首的朊病毒卵白PrP在20世纪80年月由Prusiner断定为克雅氏病（Creutzfeldt Jakob Disease, CJD）与海绵状牛脑病（也称为疯牛病）的病因，它经过食用受PrP朊病毒污染的肉类和骨粉而撒布。这是初度发明一种疾病不是通详尽菌或病毒等有机体而是经过一种传染性卵白质感染人类导致的。1997年，Prusiner因这一发明取得了诺贝尔奖。 

Prusiner及其同事们经久以来一直猜忌PrP不是仅有能够作为自我增殖朊病毒宏扬感召的蛋白，而且差异类型的朊病毒可能导致由差池折叠蛋白的渐进性毒性累积惹起的其他神经退行性疾病。例如，阿尔茨海默病是由逐渐地将脑细胞销毁在整个大脑中扩散的Aβ斑块和tau缠结物招致的。在过去十年中，加州大学旧金山分校与其它处所的试验室钻研已初步透露表现扶病大脑的淀粉样蛋白斑块与tau缠结物能够像PrP同样感染健康的大脑组织，无非感染速度要慢得多。 

得多科学家不绝不康乐承受Aβ与tau是自我增殖的朊病毒，而是将它们的撒布称为“朊病毒样（prion-like）” ，这是因为与PrP朊病毒差异的是，除非在高度控制的实行室钻研中，不然它们不被以为具有传染性。然而，近期的报导记载了希有病例：患者承受源自人脑组织的生长激素医治，笼统遭受大脑珍爱性硬脑膜移植，在中年时就初阶出现Aβ斑块，这远远早于在没有遗传疾病的人身上察看到这些斑块出现的年光。Prusiner认为，这些结果评释Aβ和tau但凡朊病毒，只管它们比高度侵袭性的PrP朊病毒传达得更慢。 

作为对这些争辩的回答，Prusiner爱情引用神经科学家Bernard Katz在1969年的谈话：“有一种科学家，假如有选择的话，甘愿宁可使用他的共事的牙刷而不是他本人的术语！” 

试验室生物测定法提醒人身后大脑样本中的Aβ与Tau朊病毒 

在这项新的研究中，这些研究人员将两项迩来开辟的实行室测试门径---一种在Prusiner实行室启迪的新型Aβ检测零碎和从前为加州大学旧金山分校西席当今为德克萨斯大学西南医学焦点阿尔茨海默病与神经退行性疾病焦点主任 Marc Diamond博士之前斥地的一种tau朊病毒测定办法---结合在一起，疾速丈量了人体组织样板中的朊病毒。 

与之前可能需要几个月才能提示Aβ与/或tau朊病毒机灵扩散的晚期动物模子差异的是，这些基于细胞的测定方法在短短三天内就可测量传染性朊病毒水平，这就使得这些研讨职员初度能够无效地定量注定tau与Aβ朊病毒在来自死后大脑样板的加工提取物中的水平。在这项新的研究中，他们将这种手艺运用于100多名死于阿尔茨海默病与其余神经退行性疾病的人的尸检大脑组织中。 

在对来自阿尔茨海默病患者和死于其它疾病的患者的大脑样板发展对照的赏析中，朊病毒活性与每种疾病中也已创建的奇异卵白病理学完全一致：在75种阿尔茨海默病大脑样板中，Aβ与tau朊病毒活性均升高了；在来自脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）患者的11种大脑样本中，仅察看到Aβ朊病毒的存在；在10种tau相干额颞叶变性（FTLD）大脑样本中，仅检测到tau朊病毒。近期开发的另一种针对α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在7种来自突触核卵白相干退行性疾病多琐屑萎缩症（MSA）患者的大脑样板中创造了这类传染性颗粒，即α-突触核蛋白朊病毒。 

论文一块儿作者、加州大学旧金山分校心血管钻研所钻研员、药弃世学传授William DeGrado博士说道，“这些测定办法窜改了游戏划定规矩。之前的阿尔茨海默病研究始终在寻找不合错误折叠卵白组成斑块和缠结物所带来的附带毁伤。斯时经证明是朊病毒活性而不是尸检时的斑块和缠结物的数目与这种疾病有关。是以，要是我们想要获胜启迪无效的医治法子和诊断方式，我们需要靶向烦懑的朊病毒内容，而不是斑块和缠结物中的大量蛋白。” 

Aβ和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的寿命有关 

这项新研讨最引人注指标创造可能是缔造tau和Aβ的自我增殖的朊病毒内容在年老时死于遗传性的基因驱动的阿尔茨海默病形式的患者的大脑中最具传染性，但在较高年纪时入世的阿尔茨海默病患者的大脑中并不那末常见。 

特别是，与阿尔茨海默病大脑中tau个人累积量（已知随年事增长而增长）相比，这些研讨职员发明tau朊病毒形式的相对于品貌随春秋的增长呈显着的指数下降。当他们绘制他们的数据时，他们发明tau朊病毒与患者入世年岁之间存在极端强烈的关系性：绝对于整体tau程度，40岁时死亡的患者大脑中tau朊病毒的数量均匀比90岁殒命的病人横跨32倍。 

论文一同作者、加州大学旧金山分校影象与朽迈外围神经学教授William Seeley医学博士说道，“我仍然记得一年多曩昔第一次看到这些数据时我坐在那处。我很少（如果有的话）在人类生物数据中看到这类关系性。如今的任务是找出这类相干性象征着甚么。” 

这项新的研讨提出了一些需要在将来的研讨中加以打点的问题，包含朊病毒传染性的差异可否可能解释耐久存在的关于为什么阿尔茨海默病在差异患者中以差距的速度停留的谜团。其余的开放性问题席卷更年迈患者大脑样本中的较高朊病毒水准是否与这类疾病的初期发作或它停留得有多快无关，以及较老的大脑中较低的朊病毒程度可否反映了“传染性”较低的朊病毒变体兴许这些患者的大脑有手法处置舛误折叠的卵白。 

这些研究职员说，Aβ与tau的朊病毒内容在阿尔茨海默病中弘扬特定作用的证据---仅经由过程容易算计患者大脑中的淀粉样卵白斑块与tau缠结物的数量是没法捕获的---也引发了对目前阿尔茨海默病诊断方式、病例试验设计与药物发现提出了质疑。他们渴望他们的新型测定方法将能够从新激起人们对开发靶向目前可测量的朊病毒蛋明的新疗法的兴趣。 

论文共同通信作者Carlo Condello博士说道，“我们近期视察到很多看起来颇有但愿的阿尔茨海默病医治方法在临床试验中遭逢战败，这招致一些人预测我们靶向了过错的蛋白。可是，假如我们没有设计出靶向这些蛋白的理论上导致疾病的奇怪朊病毒模式的药物，而今怎么样样呢？现今，咱们能够无效地测量Aβ和tau的朊病毒模式，这就告白我们有指望开收回阻止它们构成或撒播概略在它们导致戕害之前救援大脑肃除它们的药物。” 

参照资料： 

Atsushi Aoyagi et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat8462. 

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