作者：刘宗宇
5月29日，动脉新医药获悉，国家药品照管用意局药品审评核心组织起草公布了《实际上全国证据赞成药物研发的基本考虑（征求看法稿）》。为鼓动勉励研讨和创制新药的要求，思虑到药物病例研发历程中，存在临床试验不成行或难以施行等情形，利用实在全国证据用以评价药物的有效性与安然性成为可能的一种策略和蹊径。
2019年4月4日，FDA基于确凿世界数据（RWD, real world data）批准了辉瑞的爱博新（Ibrance）一项新顺应症：与馨香化酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合，可用于医治患了HR +、HER2-转移性乳腺癌的男性患者。
FDA这次批准主要基于美国电子安康记录数据，以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库、辉瑞寰球保险性数据库收录的Ibrance上市后在实际上全国的男性患者的用药数据，而非临床试验或病例显露评价。通常来讲，FDA对药物的审批是基于其开放性Ⅲ期病例试验，但对病例颇为少见且治疗的效果相当显著的药物，也能够单臂试验作为审评依据，纵然是生物类似药的审批，也需要严格的等效病例显露评价。这是FDA首次基于确凿世界数据审批的药物适应症，。
美国FDA在《21世纪治愈法案》的促进下，在2017-2018年先后颁布了《使用切实全国证据以赞成医疗器械拘留决议计划》、《临床研讨中使用电子健康档案数据指南》和《实际上全国证据计划的框架》等文件。
药物研发过程当中，对于某些缺乏有用医治顺叙的稀有病与危及生命的重大疾病等情形，特例的临床试验可能难以施行，或需高昂的时间利润，或具有伦理标题，于是频年来若何利用真实世界证据用以评价药物的有效性与安全性，成为国表里药物研发中日益关注的热点标题。
《着实世界证据赞成药物研发的基本思虑（征求见地稿）》定位于赞成药物研发，且基于以上后援和现有教育，提出基本思考，旨在厘清药物研发中实际上全国研究的关连定义，了解着实世界证据在药物研发中的身分和适用畛域，接头真实天下证据的评价原则，以期为财打造界利用切实全国证据支持药物研发提供科学可行的率领见解。
本指南的起草小组基于药审核心与南边医科大学战略互助建立的三方学术调和委员会，由学术界、制药打造业界和羁系机构代表一路组成，担保了本指南高效、高质量完成。本指南自2018年11月正式带动，离别于2019年1月12日和3月30日召开研讨会，用时6个月终极形成该征求看法稿，残缺内容下列：
实在世界证据赞成药物研发的基本考虑
一、 弁言
1.后台与目的
随机对照病例试验(Randomized Controlled Trial，RCT)被以为是评价药物无效性的“金规范”，并为药物病例试验普遍采纳。RCT峻厉牵制试验入组与排除尺度和其它前提，并发展随机化分组，因而能够最大制约地削减影响因果料到的因素，使得钻研论断较为必定，所构成的证据靠得住性也较高。但RCT亦有其局限性：严苛的入排尺度可能会使试验人群对指标人群的代表性变差；所采取的规范干预干与与临床实践用药不完全一致；有限的样板量和较短的随访岁月导致对难得不良事故探测不够等。这些局限性使得RCT的研究论断外推于现实病例应用时面临寻衅。其它，对于某些缺乏有效治疗法式的罕有病与危及生命的重大疾病，常例RCT或难以施行，或需高亢的时间老本，或可能诱发伦理标题。是以，在药物研发领域若何利用确实全国证据（Real World Evidence，RWE），可以将其作为RCT的帮助证据，用以评价药物的有用性和保险性，已成为环球干系释放机构、制药打造业界与学术界一起存眷且极具应战性的标题。
首先，我们需要从概念上厘清实际上世界证据的界说和外在。
其次，作为真实全国证据根蒂根基的确实全国数据（Real World Data，RWD），其是否、或如何起到欠缺的撑持感导，波及诸多亟待参议的标题，包括数据源头、数据规范、数据质量、数据同享、数据的根基建设等。
其三，监禁法例的真空。当前国际上尚无冲弱的关系法例出台，在没有成熟教导的情况下，若何制定恰当我国制药行业现实的指南需要积极的探寻钻研与立异。
其四，评价的确全国证据的法子学有待规范。其实世界证据源于对着实天下数据的正确与充足分析，所采用的分析门径首要是因果忖测门径，波及较烦复的模型与模型若是、响应的协变量筛选、稠浊成分辨认、中间变量及工具变量定义等，这对统计分析职员提出了更高的要求，也对法规的拟定提出了弁急需求。
其五，实际上天下证据的适用领域有待熟习。实际上天下证据的首要浸染是与传统病例试验供应的证据互为增补，综合形成残破而严谨的证据链，前进药物研发的科学性与遵从，而非替代之。于是，需要遵照药物研发的现假相况懂得确凿天下证据的适用领域，并能够随现真相况更动发展调停。
鉴于上述起因，本指南旨在厘清药物研发中实际上全国研讨的相干定义，熟习其实全国证据在药物研发中的身分与适用畛域，接头实在天下证据的评价原则，以为家当界利用实在天下证据支持药物研发供给科学可行的率领意见。
2.国外外开释机构在法例或指南拟定方面的停留
2009年2月美国的经济苏醒刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）对实效比拟钻研（Comparative Effectiveness Research，CER，见词汇表）起到了宏大促成作用。基于CER的真实天下情况的后援，切实全国研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）的观点被提出。
美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在反扑美国食品药品看管企图局（the Food and Drug Administration，FDA）开展研究并使用实际上天下证据以赞成药物和其它医疗产品的释放决策，加速医药制造品的启示。在该法案的推进下，2017-2018年FDA先后颁发了《使用着实世界证据以赞成医疗器械羁系决议计划》、《病例钻研中使用电子安康档案数据指南》与《切实世界证据计划的框架》。
欧盟药物希图局（European Medicines Agency，EMA）在2013年颁发了《阿尔茨海默病疾病搁浅和临床试验评估的数据驱动模型新方法的见解书》，讨论了利用其实全国中观察性数据建立疾病停留模子的妙技细节。EMA于2014年创议了顺应性许可试点工程（Adaptive Licensing Pilot），用以评估利用察看性钻研数据帮手决议计划的可行性。2016年11月颁发了《药物上市后有效性评价科学指南》。
日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）在人用药品妙技要求国际协调节事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）层面提出更高效利用着实全国数据睁开上市后药物风靡病学钻研技艺要求新议题的国际调与。
我国琐细性开展使用真实世界证据支持药物研发与监禁决策的任务尚处于起步阶段。国家药监机构在审评实践中也曾最先运用确实世界证据，好比2018年批准的扩展贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合以铂类为根本的化疗方案，接纳三项回首回头回忆性研讨到底作为着实全国证据支持终极决议计划。另一个案例是某药上市后睁开前瞻性、窥察性切实天下钻研，以提供更充足的无效性和安然性证据。
二、 切实全国钻研的相干定义
广义的着实天下研讨既包括以自然人群为对象的研究，也包括以病例人群为对象的研讨；后者所取得的其实世界证据既可用于支持医疗制造品研发与囚系决议计划，也可用于其它科学目的。本指南仅限于用于赞成医疗制造品研发与释放决议计划的着实全国研讨（见下图）。
图1从RWD到赞成医疗制作品囚系决议计划RWE的蹊径
我们将确凿全国研究定义为：在确凿世界环境下征集与患者有关的数据（的确天下数据），通过度析，获得医疗制造品的使用价格及隐蔽获益或风险的临床证据（切实世界证据），其首要钻研类型是观测性研讨，也能够是适用病例试验。
1.确凿世界数据
（1） 定义
美国联邦食品、药品与化装品法案（FD&C Act）第505F(b)条将切实全国数据定义为“来历于传统病例试验以外的，对付药物使用或隐蔽获益、风险的数据”。FDA在《实际上全国证据方案的框架》与《使用确凿天下证据以赞成医疗器械监禁决议计划》中将着实世界数据定义为“与患者安康状况无关的和/或平日医疗过程当中征集的种种来源的数据”。好比，电子健康档案（Electronic Health Record， EHR）数据、电子病例（Electronic Medical Record，EMR）数据、医保数据（Medical Claims Data）、出产品和疾病注销焦点的数据、患者报告数据（包括居家状况）、其它安康检测（如挪动装备）的数据等。
我们将确实世界数据界说为：与患者使用药物以及健康状况无关的和/或根源于各类素日医疗历程所征集的数据。
（2） 其实世界数据的来源
海内真实全国数据的常见源头包括：
1）卫生消息细碎（Health Information System，HIS）：类似于EMR/HER，包括结构化和非组织化数据字段的数字化患者记录，如患者的生齿学特色、临床特色、诊断、医治、执行室查抄、安全性和病例终局等。
2）医保琐屑：涵概无关患者基本新闻、医疗办事利用、处方、结算、医疗索赔与计划保健等构造化字段的数据。
3）疾病挂号琐细：特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群行列步队挂号。
4）国度药品不良反馈监测哨点联盟（CASSA）：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械平安性的被动监测与评价零碎。
5）自然人群队列数据库：国外已经建立或正在建立的自然人群行列步队与专病行列数据库，可成为荫蔽的切实天下数据。
6）组学关系数据库：采集患者的心思学、生物学、安康、举动与可能的状况相互浸染的组学相干音讯，如药物基因组学、代谢组学与卵白质组学的数据库。
7）出生避世注销数据库：由医院、疾病预防管制中心，与户籍局部联合确认的殒命注销所形成的数据库。
8）来自移动设备真个数据：使用挪动设备，如可穿戴装备，检测受试者获得的相干数据。
9）其他特殊数据源：为不凡目的创建的数据库，如国度免疫规划数据库等。
（3） 数据品格评价
着实天下数据的风致首要通过其相干性与可靠性进行评价。
1）干系性：评估切实世界数据是否切当监管用场的必要干系成分包括但不限于：
①是否收罗与病例结局关连的需要变量和动态，如药物使用、患者人口学和病例特征、协变量、结局变量、随访年光、样板量等；
②临床结局界说是否准确，相应的临床含意是否体会；
③目标人群定义是否准确、具有代表性；
④钻研方案和统计赏析计划是否满足对钻研要是的考据。
2）可靠性：确凿天下数据的靠得住性主要从数据的完整性（Completeness）、准确性（Accuracy）、质量保证（Quality Assurance）和品格管制（Quality Control）方面发展评价。
①完整性：着实天下数据无奈防御数据缺失标题问题，但缺失比例理当有未必的限制。对于差距研讨，数据的缺失程度可能会有差异，当特定项目的数据缺失比例逾越未必制约时，会使钻研论断有很大的不必定性，此时，需要盛大思考该数据是否作为支持发作确实天下证据的数据。
②准确性：数据的准确性极为需要，需要依据较权威的参照根源进行识别与考证。譬如，血压的测量需要使用校准过的血压计，且丈量进程需遵循利用规范；绝顶事件是否经独立的尽头事宜委员会做出果断等等。
③风致包管：品质担保是指预防、探测和矫正研讨过程中涌现的数据过失或标题问题的举措。品格保障与拘留合规性（Regulatory Compliance）亲热关系，应贯穿于数据打算的每个环节，作为最基本的要求，数据操持的每一环节必需拟定响应的规范行使规程（Standard Operation Procedures, SOPs）。
④质量管教：数据的采集、批改、传输、保存和归档，以及数据的处置惩罚、综合与提交等每一个环节均需发展质量牵制，以担保着实天下数据的准确性与牢靠性。对此有必要制定一个残缺、规范、可靠的数据经管流程或方案。
（4） 数据规范
数据尺度使递交的资料具有可猜测性与一致性，并具有消息技艺细碎或科学工具可以使用的形式。为了使多个起原的切实全国数据协同工作，需将数据转换成通用样式，具有通用表述形式（如术语、辞汇表、编码方案等）。
其他，其实全国数据的品格是否可以支持药物研发需思量的必要成分还包括（但不限于）：数据采集是否有相识流程与及格人员；是否使用了一起的定义框架，即数据字典；是否遵守采集关头数据点的一块儿年光框架；是否建立与收集切实天下数占无关的研究计划、协媾与/或赏析计划的光阴安排；用于数据元素捕获的武艺方法是否充分，包括各种根源数据的集成、药物使用的数据记录、与索赔数据的链接等；患者的选择是否将偏倚最小化以体现真实的方针人群；数据输出、传输是否具有可用性与及时性；是否有充沛与必要的患者关心轨范，如患者隐衷回护与相符禁锢规则的知情同意。
2.确凿世界证据
实在天下证据是通过对的确世界数据的剖析获得的对付医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据。该定义在观点上不限于通过回首性察看钻研获得证据，还允许前瞻性地获取更普遍的数据以造成证据，特别是包括实用病例试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT）一类的研讨设计。
三、的确全国证据支持药物研发和释放决策的几种情形
实际上世界证据可以经多种形式支持药物研发，涵盖上市前病例研发以及上市后再评价等多个环节。任何故药品注册为目的的对于的确天下证据的使用都需要提前与开释部门发展充分的沟通交流，以确保两方对于钻研目标和门径学的认识告竣一致。
1.稀有病治疗药物
稀有病治疗药物病例试验除病例黏稠、招募艰难外，最大的寻衅是对照的选择，由于罕有病通常没有或很少有可选治疗。于是，以自然疾病队列造成的的确世界数据就能够作为内部对照。
外部对照主要用于非随机单臂试验，可所以汗青的也能够是平行的。汗青外部对照以早先获得的确实全国数据作为对照；平行内部对照则是将与单臂试验同期展开的疾病注销数据作为对照。采纳内部对照需属意思考指数人群的异质性和可比性对的确世界证据的影响。
2.考订适应症或联合用药畛域
对于已经上市的药物，通过长期临床实践可能会发现有必要裁减适应症，通常情况下接纳RCT赞成扩展适应症。但当RCT弗成行或生成的证据非最优时，PCT则是一个很好的选择。比如，临床实践缔造一种用于医治糖尿病的新药可能会使血汗管疾病（如心力衰竭）患者潜在获益，对此若接纳RCT设计，会使钻研对象招募极为困难，致使面对伦理标题问题，而采用PCT设计可能更具有可行性。
在幼儿用药领域，海外临床实践中常有超阐明书用药的情况，利用确凿全国证据支持顺应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。
利用切实全国证据赞成缩减联合用药的一个典型案例是贝伐珠单抗（Bevacizumab），该药是一种血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体系体例剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不成切除的早期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。而切实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将医治方案扩展为联合以铂类为根本的化疗方案，个中三项的确世界研讨事实供应了强无力的赞成证据。这三项研讨回忆性赏析了三家病院的患者数据，均显示在含铂双药化疗根抵上联合贝伐珠单抗较纯净化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，况且未创造新的安然性问题。另外，相干确凿全国研讨还供应了EGFR突变与脑转移等分歧患者亚组中的疗效数据，从多角度证明了贝伐珠单抗联合疗法的有效性与安全性。
3.上市后药物的再评价
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研讨光阴较短、试验对象入组前提严厉、干预干与尺度化等起因，存在安全性动态有限、医治的效果结论外推不必定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等缺失，需要利用确凿天下数据对药物在天然人群中的无效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更单方面的评价，并接续按照其实全国证据做出决议计划调处。
譬喻，某药是目前也曾在环球50多个国度/地区获得批准的心血管药物，对其睁开的国际多外围临床试验中，由于中国亚组人群样本量较小、心血管事件发生数有限，而且药物暴露光阴较短，导致中国人群的疗效终究变异性较大。作为境外已上市且临床急需药物，为进一步相识该药在中国患者中的疗效，要求人计划上市后展开一项前瞻性、观测性、实在全国钻研，以评价该药联合标准医治对比独自尺度治疗对患成血汗管疾病的中国患者主要血汗管事项的预防功效。
4.中药病院制剂的病例研发
在临床上被普遍短暂使用却未获批准上市的中药病院制剂是我国特有的情形。对于此类药物的临床研发，若能将切实世界研究与随机对照临床试验相疏散，将为中药病院制剂探寻出科学可行的临床研发门路和监管决议计划依据。
摸索使用的确全国证据支持中药病院制剂的研发战略有多种，图2与图3是可能途径中的两种。窥察性研究与RCT研究相散漫的路子如图2所示，第一阶段先开展回顾回头性观察性钻研，此阶段应尽可能地搜集既往的与使用该药品有关的实在全国数据，包括悉数可能的协变量；拟订数据清算规则；选择可能的对照；对数据风致进行评估；采用恰当的统计法子进行全面详细的分析。如果通过回忆性观察性研讨得出该药品在临床应用中对患者具有荫蔽获益，可以进入下一研究阶段，不然研讨休止。第二阶段睁开前瞻性考察性研讨。由于有了第一阶段的钻研基础，该阶段可以将前瞻性窥察性钻研设计的更为殷勤，包括数据的采集及其琐细、数据的品质管束、数据清理的规则、明注定义对照等。在前瞻性考查性研究搁浅到某一期间，如果数据剖析终归与回忆性察看性钻研后果一致，且继续显现出该药品在临床使用中对患者具有显然获益，可当令平行展开第三阶段的RCT钻研。RCT研究可以先发展探舒畅RCT研讨，但若后期的考察性研究证据较足够，也可以直接发展确证性RCT钻研。从年华上看，RCT研讨的周期被前瞻性视察性钻研所笼盖，后者可以与RCT研究同时完毕，也可在RCT研究完毕后持续延展一段工夫，应视切实全国证据是否十足而定。
图2 中药病院制剂研发的途径战略之一
观察性研讨与PCT研究相云集的阶梯如图3所示，第一阶段先开展影象性察看性钻研，如果得出该药品在病例应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一钻研阶段，否则研讨中断。第二阶段开展PCT研讨， PCT研究供给的证据可以用于支持其临床有效性与安然性的评价。
图3 中药医院制剂研发的路子策略之二
5.导游临床钻研设计
利用的确天下证据导游临床研讨设计有着更现实的用途。好比，在上一节列举的两种中药医院制剂研发的蹊径，都采取了影象性视察性研究所发生的的确世界证据，包括疾病的天然史、疾病在目的人群的流行率、尺度化医治的治疗的效果与无效性（Effectiveness）、以及与医治的效果和有用性无关的症结协变量在目的人群中的漫衍与变更等等，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的，切实天下证据可为中选和扫除规范、样板量估计的参数、非劣效界值的肯定等提供有效的参考依据。
6.精准定位方针人群
精准医疗旨在更好地预料药物对特定人群（亚组）的医治获益和风险，基于着实天下数据的的确全国证据为精准医疗提供了这类可能。比如，古板病例试验因样本量有限，经常在研究计划中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的医治应对者或具有严重反作用的高风险人群的必要信息不能匮乏体现，从而导致目标人群失准。通过对确实天下数据的过细剖析，可以紧缺考察不同亚组的治疗获益大风险，进而失去实际上天下证据以赞成更精准的方针人群定位。
对于靶向治疗药物的病例前与早期病例研讨，生物符号物的辨认甚为症结。利用人群行列中的组学数据、群众基因库消息，以及相干的病例质料等着实世界数据，通适量种机器进修类的目的靶向剖析技艺获取实在全国证据，可以赞成靶向治疗药物的准确人群定位。
四、切实天下钻研的基本设计
1.合用临床试验
适用病例试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT）又称实操临床试验，是指只管即便接近临床其实天下情况的病例试验，是介于RCT和观测性研究之间的一种研讨类型。与RCT差异的是：PCT的干预干与既可所以尺度化的，也可以利弊规范化的；既可以采纳随机分组方式，也可以人造选择入组；受试病例的入选尺度较宽泛，对指标人群更具代表性；对过问终局的评价不局限于病例有效性与保险性等。与视察性研讨所不同的是，PCT是干与性研讨，尽管其干预干与的设计具有相等的锐敏性。
由于PCT需要考虑悉数可能的潜在成分的影响，包括各类偏倚与稠浊成分的影响，故其研讨设计与统计阐发较为繁杂，所需的样板量通常远超RCT设计。PCT如果采纳随机化门径将减小稠浊成分等偏倚的影响从而供给持重的因果忖度。其它，PCT在大多半情况下不采用盲法，对于若何估量和纠正由此孕育发生的检测偏倚，需给以足够的重视。由于是在更接近实在病例实践环境下睁开的研讨，与其它研究类型相比，PCT所获得的证据被视为最佳的且可行的确凿天下证据。
2.使用切实天下数据作为对照的单臂试验
使用内部对照具有局限性，主要包括医疗状况差异，医疗手艺随年华变更，诊断尺度分歧，终局丈量差异，患者的基线水平分歧，干与多样化，数据品质难以担保等等。这些局限使得研讨对象的可比性、研究终究的精确性、研讨结论的牢靠性和外推性等均面临挑衅。
为打败或减少这些局限，起首要确保所采集的数据相宜着实世界数据的相干品质要求。其次，在设计方面，采取平行内部对照设计要优于历史对照，前瞻性平行内部对照可采用疾病注销内容，保障数据记录尽量残缺、准确。其三，在统计赏析方面采用恰当的办法，如合理利用偏向评分（Propensity Scores，PS）办法，虚构配对对照（Virtual Matched Control）方法等。
3.观察性研讨
考察性研究所采集的数据无疑最接近真实世界，但其最主要的局限在于具备种种偏倚、数据品格难以包管、观测与未观测的稠浊因素较难辨认等，使得研讨论断具有很大的不必然性。
考查性研究所搜集的数据是否适当发作真实世界证据，以赞成截留决议计划，关注要点包括：①数据特征是甚么？（比如，关系止境的数据采集、记载的一致性、是否有缺失数据的描画等）②钻研设计和阐发的赋性是什么？（例如，有无合适的阳性对照？思量到隐蔽未测稠浊要素以及荫蔽丈量变同性，非劣效设计是否适用？）③开初必定了何种敏理性分析和统计诊断办法对其实天下数据发展阐发？
阐发考查性研讨确实世界数据的环节技术手段是因果推想。实在全国钻研经常使用统计赏析办法见附录2。
五、的确天下证据的评价
评价切实全国证据应抗拒两个首要准则：着实世界证据是否可以赞成需要回应的科学问题；已有的实在全国数据是否可以通过科学的剖析失掉所需的确凿世界证据。
1. 确实全国证据与其所支持的科学标题问题
在选择使用包括切实天下证据在内的任何证据早年，首先应理解需要答复的科学标题。譬喻，药品上市后与其它药品联合使用的安全性考虑；已获批制作品的扩充适应症研讨；为某单臂临床试验建立稳健靠得住的历史对照等。此处应思忖使用确凿天下证据的初衷，是由于对应的科学题目面向切实世界，照旧由于尽管面向临床研讨但古板临床试验没法有效实施。如果是后者，的确世界证据是否可以包办激进临床试验，回应相斥的题目并获得稳健的结论，将是衡量其实世界证据运用的需求准则。
2. 若何从其实天下数据到真实世界证据
回答这一题目一般最多应包括以下几个显著特色：①钻研环境与数据采集接近确凿世界，如更有代表性的指标人群，合适病例实践的干预干与多样化，干预干与的自然选择等；②合适的对照；③更周全的效果评价；④无效的偏倚控制，如随机化的使用，测量和评价方式的统一等；⑤恰当的统计解析，如因果忖度方式的正确使用、合理的缺失数据措置、短缺的迟缓性综合等；⑥合理的终于注释；⑦各利益干系方告竣共鸣。
末了需要格外比较张扬的是，全部与发生发火真实世界证据干系的钻研设计、若是、以及详细界说，均应事先在研究方案中相识叙述。同时，任何以药品注册为最终目的的对于着实全国数据与证据的使用，都需要提前与监管部门发展富余的沟通交流，以确保两方对于研究指数与法子等的共识。其后补救的数据引用、界说、解析以及表明，通常不被扣留决策所接纳。
注：文中如果波及动脉网记者采访的数据，均由受访者供给并确认。
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