趣闻 最新《科学》看清“致病”蛋白如何帮助记

　　详细情况如下:通常说到淀粉样蛋白，大家通常会想到各种神经退变有关的疾病，比如阿尔茨海默病，还有帕金森病、亨廷顿病和克雅病等。所谓的“淀粉样”，指的是原本可溶的蛋白异常地形成稳定的、不可溶的沉积物，破坏神经组织。

　　通常说到淀粉样蛋白，大家通常会想到各种神经退变有关的疾病，比如阿尔茨海默病，还有帕金森病、亨廷顿病和克雅病等。所谓的“淀粉样”，指的是原本可溶的蛋白异常地形成稳定的、不可溶的沉积物，破坏神经组织。

　　“过去我们认为，淀粉样蛋白的产生通常是由于某种原因蛋白质变性或错误折叠，是一种不受控制的随机过程。”Kausik Si教授说。

　　然而，Kausik Si教授认为，对淀粉样蛋白的主流认识可能存在误解。Kausik Si教授师从神经生物学家、因记忆研究荣获诺贝尔生理学或医学奖的Eric Kandel教授。在2003年，他们研究加利福尼亚海兔（Aplysia californica）——记忆研究的经典模式生物时，有了惊人的发现。

　　在神经系统相对简单的海兔中，竟存在有生理功能的淀粉样蛋白。这种名为CPEB的蛋白与RNA结合，调控RNA翻译为蛋白质的过程，当它们聚合形成的淀粉样蛋白时，帮助海兔维持长期记忆。

　　后续在果蝇、小鼠等神经系统更复杂的动物中，研究人员发现，这种蛋白（在果蝇中的版本称为Orb2）也会发生自我聚合。

　　具体来说，CPEB/Orb2在脑中有两种结构形态，分别执行不同的功能，对于形成持久的记忆非常重要。主要形态是可溶的单体，在神经连接处（也就是突触）抑制翻译过程；而当记忆形成时，这些单体会自我组装成有生物化学活性的淀粉样蛋白，促进突触的蛋白质翻译。

▲研究负责人Kausik Si教授（图片来源：Stowers Institute for Medical Research）

　　基于这些发现，Kausik Si教授认为，淀粉样蛋白并不只是病理性的“坏”蛋白，而是“可以在特定时间、特定细胞中以特定形式形成”。不过，尽管他们猜测淀粉样蛋白的状态对于Orb2来说可能很重要，但在动物的神经细胞内，“好”的淀粉样蛋白是否真正存在，需要“眼见为实”。在此次研究中，科学家们决定一看究竟。

　　为看清具有生化活性的蛋白结构，研究人员没有像通常那样从细菌中提取重组表达的蛋白，而是从天然的来源得到内源性蛋白。“原始环境，也就是神经系统，对于保持蛋白质的活性构象非常重要。”第一作者Ruben Hervas博士介绍。为此，他们从大约300万只果蝇的大脑中分离并纯化出足够的Orb蛋白。

▲从大约300万只果蝇脑中分离纯化蛋白（图片来源：参考资料[1]）

　　艰巨的工作获得了回报！从纯化的蛋白样本中，他们确认Orb2能以单体、低聚体以及淀粉样细丝形式存在，并且验证不同形式对蛋白翻译起着抑制或激活的不同作用。

　　利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，研究人员解开了内源性Orb2的结构，分辨率达到2.6埃。高分辨率的蛋白结构让我们看到，内源性Orb2形成了约75纳米长的三重螺旋对称淀粉样蛋白丝，31个氨基酸组成的原纤维核心以亲水性界面相互交叉堆积。而这一点与致病淀粉样蛋白的疏水性核心存在明显差别。

▲使用冷冻电镜技术结合图像处理技术重建出的Orb2淀粉样蛋白丝核心（图片来源：Si Lab， Stowers Institute for Medical Research）

　　通常淀粉样蛋白与记忆丧失有关，而这种神经元蛋白的淀粉样蛋白帮助记忆形成，研究者猜测，或许就与这种结构特性有关。该研究在结论部分指出，“Orb2的亲水性核心表明，一些神经元淀粉样蛋白可以作为稳定、可调节的记忆底物”。

　　接下来，研究人员打算确认，在人脑中是否同样有这种具备正常功能的淀粉样蛋白，以及它们对记忆的形成究竟起什么作用。或许我们对淀粉样蛋白“损害神经”的老观念会改变，也会对记忆如何形成有新的认识。